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L’acido ialuronico Meta

s-44-30616   L’acido ialuronico e il suo ruolo nella riparazione tissutale

L’acido ialuronico è uno dei principali componenti polisaccaridici della matrice extracellulare presente inoltre abbondantemente nei tessuti mesenchimali dell’embrione. Fu inizialmente scoperto nell’umor vitreo dell’occhio, ma successivamente fu trovato in abbondanza  nel liquido sinoviale, nella cute e in gran parte degli altri organi e tessuti

s-45-31616La maggior parte delle cellule del corpo hanno la capacità di sintetizzare acido ialuronico durante qualche fase del loro ciclo vitale, e questo implica una sua funzione in diversi processi biologici fondamentali.

Le evidenze del ruolo dell’acido ialuronico nei processi fisiologici che portano alla riparazione dei tessuti derivano da varie fonti. Alcune di queste funzioni possono essere attribuite al ruolo strutturale dell’acido ialuronico nella matrice extracellulare. Grazie alle sue proprietà igroscopiche, reologiche e viscoelastiche, l’acido ialuronico può influenzare le funzioni cellulari modificandone il macro- e micro-ambiente circostante, mediante le sue complesse interazioni con le cellule e con gli altri componenti della matrice extracellulare. Inoltre, l’acido ialuronico e i suoi oligosaccaridi possono direttamente influenzare le funzioni cellulari mediante legame a recettori specifici.

Grazie alle sue caratteristiche fisico-chimiche uniche e, soprattutto, grazie alla sua non immunogenicità, almeno nelle forme più purificate, l’acido ialuronico ha trovato ampia applicazione nel campo biomedico, soprattutto nella chirurgia oculare e nella terapia dell’osteoartrosi [3,4].

Lo studio delle attività dell’acido ialuronico nella riparazione tissutale ha determinato lo sviluppo di una serie di biomateriali derivati dalla molecola naturale, gli HYAFF®, che hanno trovato un ampio impiego nella produzione di medicazioni avanzate e di supporti biocompatibili per l’ingegneria dei tessuti.  

 

Caratteristiche fisico-chimiche

L’acido ialuronico è una delle molecole più igroscopiche presenti in natura. Questa è forse la singola caratteristica primaria che contribuisce a molte delle sue caratteristiche biologiche.

La viscoelasticità dell’acido ialuronico è particolarmente rilevante per i suoi effetti “ammortizzanti” e lubrificanti come componente dell’umor vitreo dell’occhio e del liquido sinoviale. Questa caratteristica reologica è sfruttata nella produzione di soluzioni viscoelastiche per la chirurgia oculare [6,7].

Data l’elevata igroscopicità, le soluzioni di acido ialuronico sono estremamente osmotiche, proprietà particolarmente accentuata dalla presenza di albumina serica, come spesso accade nella maggior parte dei fluidi tissutali. Questa caratteristica, nel tessuto cutaneo, ha una importanza fondamentale nella regolazione dell’idratazione tissutale, soprattutto nei periodi di cambiamento come possono essere lo sviluppo embrionale o durante i processi infiammatori secondari ad un danno tissutale, momenti in cui i livelli di acido ialuronico sono elevati. La creazione di aree in cui l’idratazione è aumentata risulta in un indebolimento dell’ancoraggio delle cellule alla matrice extracellulare, permettendo un distacco temporaneo che facilita i processi di migrazione e divisione cellulare [8].

La natura estremamente viscosa dell’acido ialuronico, che è particolarmente presente nella zona pericellulare della matrice contribuisce a ritardare la penetrazione di virus e batteri [9,10].

In condizioni fisiologiche l’acido ialuronico è completamente ionizzato, e può influenzare i flussi ionici, fondamentali nella comunicazione tra cellule attraverso i canali ionici di membrana. L’acido ialuronico può servire anche da scavenger di radicali liberi e da antiossidante.

Nell’ambito del processo infiammatorio, l’acido ialuronico ha un effetto modulante, dovuto all’azione sui radicali liberi [11-13], ad un’azione antiossidante [14] e alla esclusione di enzimi litici dall’immediato ambiente cellulare e dagli altri componenti della matrice extracellulare [5,11].

 

Caratteristiche biologiche

Queste caratteristiche fisico-chimiche dell’acido ialuronico possono essere ulteriormente modificate dal legame specifico a determinate cellule o a determinati componenti della matrice extracellulare.

 

Recettori specifici dell’acido ialuronico 

L’acido ialuronico si lega attraverso tre classi principali di recettori di superficie: CD44, RHAMM e ICAM-1.

CD44 è ampiamente distribuito nell’organismo ed è considerato il principale recettore di superficie per l’acido ialuronico [15,16]. L’interazione tra acido ialuronico e CD44 è stata implicata in una varietà di eventi fisiologici, che comprendono: adesione cellula-cellula, adesione cellula-substrato, migrazione, proliferazione ed attivazione cellulare, uptake e degradazione dell’acido ialuronico. Studi recenti di Kaya et al. [17] suggeriscono che le due principali funzioni del CD44 nella cute siano la regolazione della proliferazione dei cheratinociti in risposta agli stimoli extracellulari e il mantenimento della omeostasi locale dell’acido ialuronico.

L’espressione di RHAMM (che significa Receptor for HyaluronAn Mediated Motility – recettore per la mobilità mediata dall’acido ialuronico) sulla superficie cellulare è associata al movimento delle cellule ed è stato identificato in un ampia varietà di cellule migranti (e.g. fibroblasti) [18-22].

ICAM-1 (IntraCellular Adhesion Molecule 1 – molecola di adesione intracellulare) era originariamente considerato un recettore metabolico per l’acido ialuronico [23]. In effetti si tratta di una molecola di adesione abbondantemente distribuita su cellule endoteliali, macrofagi ed altri tipi cellulari. Il legame dell’acido ialuronico ad ICAM-1 può influenzare il suo legame con altri recettori (come LFA-1/Mac-1) che, mediando l’interazione tra cellule endoteliali e leucociti, possono contribuire al controllo della risposta infiammatoria mediata da ICAM-1 [24-26].

 

Il legame ai componenti della matrice extracellulare: funzioni biologiche e strutturali

L’acido ialuronico è anche una parte integrale della matrice extracellulare: in particolare esso costituisce la spina dorsale della organizzazione dei proteoglicani [27,28]. Esso forma anche associazioni con collagene, fibrina, ed altre molecole della matrice extracellulare. La risposta iniziale ad un danno tissutale prevede la formazione di una matrice temporanea estremamente ricca in acido ialuronico e fibrina, che supporta la migrazione di fibroblasti e cellule endoteliali nell’area della lesione [29-31].

Sia che l’acido ialuronico sia legato a cellule o a componenti della matrice extracellulare, la sua natura idrofilica crea un ambiente favorevole alla migrazione delle cellule, mentre le sue proprietà di scavenger dei radicali liberi e di inibizione alla libera circolazione delle proteine nel microambiente pericellulare, hanno un’azione protettiva rispetto ai danni ossidativi o da enzimi proteolitici. Queste sono forse tra le proprietà fisiche più importanti per l’effetto dell’acido ialuronico sui processi di ripristino tessutale [27, 28].

 

 

Ruolo dell’acido ialuronico nella riparazione tissutale

Molti dei processi biologici mediati dall’acido ialuronico sono fondamentali nella riparazione tissutale e nella guarigione delle ferite.

I tessuti in rigenerazione sono ricchi in acido ialuronico. L’acido ialuronico contribuisce ad una grande varietà di funzioni cellulari essenziali per la riparazione dei tessuti: la risposta all’infiammazione, la migrazione cellulare, la proliferazione cellulare e l’organizzazione della matrice extracellulare. Inoltre, l’acido ialuronico gioca un ruolo importante nei processi angiogenetici.

 

Acido ialuronico e modulazione della risposta infiammatoria

L’infiammazione costituisce la fase in cui l’organismo reagisce alla possibile penetrazione di agenti patogeni all’interno della ferita, mettendo in essere tutte le possibili difese. Nel corso del processo infiammatorio secondario alla ferita, vengono generati una serie di fattori necessari per le fasi successive del processo di guarigione: fattori di crescita, citochine, eicosaenoidi. Questi fattori hanno una azione stimolante la migrazione delle cellule infiammatorie, dei fibroblasti e delle cellule endoteliali nell’area della ferita.

Il tessuto circostante l’area della ferita, nel corso della fase infiammatoria risulta essere ricco in acido ialuronico, per una aumentata sintesi di questa molecola [30,31]. L’acido ialuronico ha un ruolo molteplice in questa fase; è noto che l’acido ialuronico agisce come un promotore nelle fasi precoci del processo infiammatorio, stimolando l’infiltrazione cellulare [32]. E’ stato dimostrato [38] che i fibroblasti coltivati in presenza di dosi crescenti di acido ialuronico presentano una aumentata produzione di citochine pro-infiammatorie, come TNF-a, IL-1b e IL-8, con un meccanismo mediato dal recettore CD44. Le cellule endoteliali, coltivate in presenza di citochine infiammatorie come TNF-a e IL-1b, sintetizzano acido ialuronico, che facilita l’adesione dei linfociti che esprimono il CD44, recettore per l’acido ialuronico [39].

 

Acido ialuronico, migrazione e proliferazione cellulare 

La migrazione e la proliferazione delle cellule sono fasi essenziali per la formazione del tessuto in rigenerazione. Una matrice extracellulare ricca in acido ialuronico è considerata un ambiente molto favorevole per la migrazione delle cellule. L’efficacia dell’acido ialuronico in quest’ambito è riconducibile sia alle sue caratteristiche fisico-chimiche che alle sue caratteristiche biologiche. L’idrofilia dell’acido ialuronico rende il coagulo di fibrina molto più soffice e più facilmente colonizzabile dalle cellule che devono costruire il tessuto in via di formazione [1,2]. L’interazione specifica con i recettori per l’acido ialuronico (CD44, ICAM-1, RHAMM) presenti su fibroblasti, cellule endoteliali e cellule mesenchimali, induce la migrazione di queste cellule nell’area della lesione [20,40,41]. Una aumentata migrazione cellulare in risposta all’acido ialuronico è stata dimostrata sperimentalmente in diversi tipi cellulari [1,42,43]. E’ stato dimostrato inoltre che i movimenti cellulari possono essere inibiti, almeno parzialmente, dalla degradazione dell’acido ialuronico o dal blocco dei recettori specifici [44-48].

La stessa sintesi di acido ialuronico è stata correlata con la migrazione delle cellule [45, 49-52]. La presenza di un microambiente estremamente idratato, come quello creato dalla sintesi di acido ialuronico nelle immediate vicinanze della membrana cellulare, facilita il distacco delle cellule e può fornire lo stimolo dinamico che attiva il processo di migrazione.

 

Anche la proliferazione cellulare è un processo essenziale per la formazione del tessuto in rigenerazione. E’ stato dimostrato per esempio che il distacco dei fibroblasti dalla matrice e l’inizio del processo di mitosi richiedono una aumentata concentrazione di acido ialuronico [53,54]. Sebbene sia stata dimostrato che l’acido ialuronico facilita il distacco cellulare, non è stata però dimostrata una attività mitogenica diretta [55,56]. Comunque, la facilitazione del processo di mitosi in risposta a fattori mitogenici, che sono abbondanti nelle prime fasi della riparazione tissutale, conferisce all’acido ialuronico un ruolo importante, anche se indiretto, nello stimolo della proliferazione cellulare.

 

Ruolo dell’acido ialuronico nell’angiogenesi

L’acido ialuronico ha anche un ruolo definito nel controllo del processo angiogenetico. E’ stato dimostrato che l’acido ialuronico ad alto peso molecolare ha una attività inibitoria sull’angiogenesi [57,58]. D’altra parte, gli oligosaccaridi dell’acido ialuronico a basso peso molecolare hanno dimostrato un notevole effetto angiogenetico in una serie di modelli sperimentali [59-62], oltre a stimolare la produzione di collagene da parte delle cellule endoteliali [33]. Gli oligosaccaridi dell’acido ialuronico possono influenzare la funzione delle cellule endoteliali mediante legame al recettore ICAM-1 [62]. Gli stessi oligosaccaridi si legano al CD44 presente sui macrofagi e stimolano l’espressione di diversi peptidi infiammatori, come TNF-a e IL-1b [34-37]. Questi inducono una maggiore espressione del recettore ICAM-1 e predispongono ulteriormente le cellule endoteliali allo stimolo da parte degli oligosaccaridi dell’acido ialuronico. Non è ancora ben definito il motivo per cui l’acido ialuronico ad alto peso molecolare, che si lega agli stessi recettori, abbia un effetto opposto. Comunque, il fatto che il processo di angiogenesi coincida con un aumento della ialuronidasi e con la degradazione della matrice di acido ialuronico in diversi sistemi in vivo [58,63] e che la digestione con ialuronidasi dell’acido ialuronico presente nell’ambiente di una ferita fetale porti ad aumentata fibroplasia e formazione di capillari [64] sono in generale accordo con l’ipotesi di un ruolo fisiologico dell’acido ialuronico nel controllo dell’angiogenesi.

 

Conclusioni 

L’acido ialuronico è una delle molecole più conservate nel corso dell’evoluzione: questo elevato grado di conservazione è sicuramente indice di una importanza fondamentale nei processi biologici.  L’acido ialuronico ha sicuramente un ruolo molteplice nella mediazione dei processi che portano alla riparazione tissutale. Una delle sue caratteristiche più peculiari è il fatto che le sue funzioni biologiche possano essere attribuite sia alle sue caratteristiche fisico-chimiche che a interazioni specifiche con le cellule e con la matrice extracellulare.

L’acido ialuronico è impiegato nella riparazione tissutale da anni. E’ però piuttosto recente l’introduzione di nuovi derivati semisintetici dell’acido ialuronico, come i biomateriali HYAFFâ, che conferiscono a questa molecola una elevata maneggevolezza ed una enorme versatilità per produrre dispositivi medici da impiegare in vari settori della medicina: dalla riparazione tissutale alla ingegneria tissutale, dalla chirurgia otorinolaringoiatrica alla prevenzione delle aderenze post-chirurgiche [65-67]. Questi derivati semisintetici dell’acido ialuronico possono essere prodotti in diverse forme fisiche – membrane trasparenti, fibre, non tessuti, microgranuli, gel – senza perdere le caratteristiche biologiche della molecola da cui derivano.

L’aumento della concentrazione locale di acido ialuronico in una ferita ricrea un ambiente quasi fetale, e quindi più favorevole a processi “rigenerativi” piuttosto che “riparativi”.

 

 


 

HYAFF®

 

L’evoluzione dell’acido ialuronico: lo HYAFF®  

Nel capitolo precedente abbiamo visto in che modo l’acido ialuronico interviene nei processi che costituiscono quel complesso sistema biologico che è la riparazione dei tessuti.

Tuttavia, essendo un polimero lineare estremamente idrofilo, l’acido ialuronico naturale si presenta come un gel viscoso e non ha, pertanto, le  caratteristiche strutturali per poter essere  utilizzato di per sé come dispositivo medico chirurgico. Per il trattamento di ferite di difficile guarigione è necessario poter disporre di elevate concentrazioni di acido ialuronico.  Ciò è stato reso possibile grazie all’impiego di una tecnologia che ha modificato le caratteristiche chimico-fisiche dell’acido ialuronico conservando intatte le sue naturali proprietà biologiche. Grazie a questa modifica chimica di tipo conservativo, l’acido ialuronico viene trasformato in un biopolimero chiamato HYAFF®.    

Lo HYAFF® è un estere dell’acido ialuronico, ottenuto mediante un processo di esterificazione del gruppo carbossilico dell’acido glucuronico con alcol benzilico. Il processo di esterificazione riduce l’idrofilia della molecola e trasforma l’acido ialuronico in una molecola meno solubile in acqua. Sfruttando questa differenza di solubilità, è possibile produrre dei dispositivi medici costituiti da puro acido ialuronico in forma “solida”: per esempio, nel caso di Hyaloss™Matrix,  in forma di fibre.

 

s-43-29516Nei prossimi paragrafi si procederà ad una presentazione delle caratteristiche principali dello HYAFF®, con particolare riferimento a quelle importanti per il suo impiego nell’ambito dei processi di riparazione tissutale.

 

Naturale biocompatibilità e resistenza alla ialuronidasi 

 

I biopolimeri HYAFF® sono biodegradabili e seguono una via metabolica ben conosciuta e caratterizzata: idrolisi del legame estereo, con liberazione di acido ialuronico ed alcol benzilico, e metabolismo dell’acido ialuronico, mediato principalmente dalle ialuronidasi, che rompono la molecola in frammenti a peso molecolare minore. Gli oligosaccaridi derivanti dal metabolismo dell’acido ialuronico vengono poi eliminati per via biliare.  L’acido ialuronico proveniente dalla de-esterificazione dello HYAFF® , non essendo distinguibile dall’acido ialuronico di origine naturale, segue quindi il normale metabolismo dell’acido ialuronico endogeno.

Studi di biocompatibilità

Gli studi di biocompatibilità hanno avuto una particolare rilevanza nello sviluppo dello HYAFF®, essendo un biomateriale destinato ad essere utilizzato per la produzione di medicazioni e di biomateriali per l’ingegneria tissutale. A questo scopo, sono stati effettuati studi di biodegradazione in vitro ed in vivo, per confermare che i metaboliti provenienti dallo HYAFF® sono assolutamente biocompatibili.

La via metabolica attraverso cui avviene la degradazione dello HYAFF® è stata studiata sia in vitro che in vivo. In questi studi è stato dimostrato [1] che la degradazione avviene attraverso un meccanismo in due tempi, con la seguente sequenza di eventi:

·         liberazione di alcol benzilico

·         liberazione di acido ialuronico solubile

Queste due molecole, una volta liberate nel tessuto, vanno incontro a due distinte vie di degradazione.

L’alcol benzilico viene ossidato nel fegato ad acido benzoico e poi coniugato con glicina per produrre acido ippurico, che viene escreto nelle urine [2].

L’acido ialuronico viene dapprima degradato localmente dalle ialuronidasi, enzimi specifici per la degradazione dell’acido ialuronico, o per produzione di radicali. Questa prima degradazione riduce la lunghezza della catena dell’acido ialuronico. Le catene più corte e gli oligomeri dell’acido ialuronico entrano nel circolo ematico [3] e vengono degradati a livello epatico in acqua ed anidride carbonica [4-5].

La biodegradazione dello HYAFF® in vivo, dopo impianto sottocutaneo, intraperitoneale e  dorso-lombare, è stata dimostrata in un modello animale [6-7]. Determinazioni quantitative dell’acido ialuronico e dell’alcol benzilico [1] hanno dimostrato che, dopo cinque giorni, più del 90% dell’acido ialuronico era ancora presente, mentre la quantità di alcol benzilico era inferiore al 30%. Questi risultati indicano che il primo step del processo di degradazione di HYAFF® è il rilascio di alcol benzilico.

 

Resistenza alla ialuronidasi

Una delle limitazioni all’impiego dell’acido ialuronico naturale è costituita dalla sua  scarsa stabilità: esso è infatti molto sensibile all’azione di un enzima, la ialuronidasi, che è abbondantemente presente nell’essudato delle ferite e che lo degrada rapidamente, inattivandone la funzione.

La reazione di esterificazione dello HYAFF® protegge la molecola dall’attacco delle ialuronidasi, che possono entrare in azione solo dopo la reazione idrolitica, che libera acido ialuronico ed alcol benzilico [8].   

 

 

 

 

Effetto angiogenetico

L’elevata concentrazione di acido ialuronico che si riscontra in tessuti avascolari come la cartilagine o l’umor vitreo suggerisce che una matrice extracellulare ricca in acido ialuronico abbia un effetto inibitorio sull’angiogenesi [9]. Dati ottenuti in modelli in vivo indicano che una matrice extracellulare ricca in acido ialuronico ad alto peso molecolare inibisce la formazione di vasi sanguigni [10, 11]. Al contrario, oligosaccaridi a basso peso molecolare derivati dall’acido ialuronico (lunghezza pari a 4-25 unità disaccaridiche) hanno un effetto stimolante sull’angiogenesi, come dimostrato in vari modelli animali [12-18].

E’ possibile assumere che l’acido ialuronico abbia un effetto modulante sul processo di angiogenesi. L’acido ialuronico ad alto peso molecolare, nelle prime fasi del processo di riparazione tissutale, interviene indirizzando la migrazione di diversi tipi cellulari [19] e modulando gli effetti di diverse citochine e fattori di crescita [20, 21], promuovendo la ricostruzione e l’organizzazione di nuovo tessuto connettivo. Con l’avanzare del processo di ricostruzione, l’acido ialuronico viene rimosso tramite degradazione enzimatica e non-enzimatica e rimpiazzato da elementi della matrice extracellulare [19]. I frammenti a basso peso molecolare derivati dal metabolismo dell’acido ialuronico hanno un effetto angiogenetico, il cui significato è quello di fornire ossigeno e nutrienti al tessuto in fase di formazione. L’osservazione che l’angiogenesi coincide con un aumento dell’attività ialuronidasica in diversi sistemi in vivo [22] e che la digestione con ialuronidasi dell’acido ialuronico presente nelle ferite fetali porta a fibroplasia e formazione di capillari [23], sono in accordo con l’ipotesi di un ruolo fisiologico dell’acido ialuronico e dei suoi oligosaccaridi nel controllo del processo angiogenetico [24].

Gli studi in vitro e in vivo che hanno dimostrato la via metabolica dello HYAFFÒ (vedi paragrafo 2.1) hanno mostrato la produzione di frammenti di acido ialuronico. L’attività stimolante sul processo angiogenetico diventa quindi una logica conseguenza.

 

Ruolo nella riparazione del tessuto muscolo-scheletrico 

 

Come accennato in precedenza, l’acido ialuronico è uno dei maggiori componenti della matrice extracellulare presente a livello dei tessuti mesenchimali dell’embrione. Sempre maggiori evidenze scientifiche indicano come l’acido ialuronico ed i suoi prodotti di degradazione siano implicati in diversi processi differenziativi e morfogenici, comprese migrazione ed aggregazione cellulare, guidando lo sviluppo delle cellule mesenchimali [25]. Questo delinea un ruolo fondamentale per l’acido ialuronico nello sviluppo dei tessuti connettivi. In questo senso i biopolimeri HYAFF® si sono subito rivelati molto promettenti per lo sviluppo di dispositivi medico-chirurgici applicabili al tessuto muscolo-scheletrico.

Biomateriali a base di HYAFF® sono stati usati con successo nella ingegnerizzazione del tessuto muscolo-scheletrico sia come guida per i tessuti in formazione che come vero e proprio mezzo di trasporto per cellule e fattori di crescita [26-29].

L’utilizzo di modelli animali ha permesso di testare le proprietà dei biopolimeri HYAFF®. Difetti osteocondrali, che coinvolgono cioè sia il tessuto cartilagineo che il sottostante tessuto osseo, sono stati trattati con l’applicazione di biomateriali a base di HYAFF®. L’integrità del tessuto danneggiato viene ripristinata mostrando, a differenza dei controlli, un fenotipo del tutto simile al tessuto normale. Applicate al difetto le matrici di HYAFF® promuovono la formazione di osso nella zona profonda mentre consentono lo sviluppo della strato cartilagineo in superficie; dimostrando così di rispondere in modo adeguato a specifici stimoli presenti nella zona danneggiata [30]. Questo perché il biopolimero HYAFF® ha la capacità di richiamare prima e di guidare il differenziamento poi delle cellule progenitrici del tessuto connettivo: le cellule mesenchimali staminali [31]. Quando queste cellule per vari motivi non sono presenti a livello del sito danneggiato o sono scarse o ancora sono immerse in un micro-ambiente inadeguato al loro normale sviluppo il tessuto non potrà pienamente riacquisire le sue proprietà fisiologiche. Fondamentalmente esistono due approcci per risolvere il problema: l’utilizzo di specifici fattori di crescita o più direttamente la somministrazione delle cellule mesenchimali a livello del sito danneggiato.

s-47-06326Per quanto riguarda l’osso gli unici fattori di crescita riconosciuti universalmente come osteoinduttivi, ovvero promotori della formazione di nuovo tessuto osseo, sono le proteine morfogeniche dell’osso (bone morphogenic proteins, BMPs). HYAFF® si è dimostrato un vettore ideale per le BMPs [32,33]. Queste proteine, naturalmente presenti nella matrice del tessuto osseo sono efficaci solo se somministrate in maniera idonea. HYAFF® è risultato essere adatto al lento e costante rilascio di tali fattori, favorendo il differenziamento delle cellule mesenchimali staminali.

Matrici di HYAFF® in forma di tessuto non-tessuto sono in grado di favorire la guarigione di difetti ossei considerati di dimensioni critiche quando vengono adoperate come veicolo per le cellule mesenchimali staminali[29]. Utilizzando i biopolimeri HYAFF®come vettori delle cellule progenitrici in difetti osteocondrali porta ad un risultato migliore rispetto alla applicazione della sola matrice nel difetto anche se la sola applicazione della matrice dà risultati migliori rispetto ai controlli [34].

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